英国剑桥大学医院NHS基金会信托基金胃肠道肿瘤学顾问Elizabeth Smyth教授，受国际媒体邀请对KEYNOTE-859的结果进行了讨论，称这些发现改变了临床实践，但提醒还需更合适地筛选患者才能发挥最佳的疗效。 Smyth教授表示，KEYNOTE-859结果与全球其他知名III期试验非常一致地表明，免疫检查点抑制剂加化疗在改善PD-L1表达水平较高的患者的总生存率方面最有效[1]，KEYNOTE-859为晚期胃癌提供了pembrolizumab的循证学证据，以前它没有这方面的适应症。 KEYNOTE-859表明，帕博利珠单抗加氟尿嘧啶和铂类化疗可能提供有意义的总生存期改善，这通常取决于PD-L1表达，这些发现可能支持帕博利珠单抗作为局部晚期或转移性HER2阴性胃或胃食管交界腺癌的新治疗选择。Smyth教授补充说，这些治疗决定将根据区域监管部门的批准，资助者评估以及临床医生/患者根据PD-L1状态对获益的讨论而有所不同。 尽管相当数量的胃癌检查点抑制剂随机试验表现为阳性或阴性结果，但它们带给我们的启示是：大多数胃癌对抗PD-1单药治疗不敏感，抗PD-1单药治疗对于非选择性甚至弱PD-L1阳性人群并不优于化疗，而使用化疗加抗PD-1可提高反应率和总生存期，对PD-L1高表达肿瘤患者最有益。 “试验的结果是一致的，但监管机构对它们的解释却不一致。”在英国，建议根据PD-L1状态指导检查点抑制剂的使用;在欧洲以外国家，监管机构已允许在所有患者中使用检查点抑制剂，尽管他们已经认识到它们在PD-L1高表达肿瘤中的使用证据最强。KEYNOTE-859研究增加了一项强有力的证据，因为这是一项大型临床试验，在接受标准治疗奥沙利铂治疗的胃癌或胃食管交界处癌症患者中具有全球影响力。人们可能会质疑总体生存获益（风险比[HR]=0.78）小于6周的差异是否具有临床意义。然而，Smyth教授毫无疑问地承认，“对于接受pembrolizumab治疗的患者来说，生存曲线的尾部有获益：2年生存率提高了9.3%，相对收益为50%，略低于ESMO临床获益量表评分为4所必需的2年生存率提高10%。” Smyth教授指出，尽管这些变化是真实且实质性的，但只有三分之一的患者在2年时存活。我们如何才能正确识别能够获得这种益处的患者？与单独化疗相比，最大的差异是在根据免疫敏感性生物标志物（PD-L1和高微卫星不稳定性（MSI-H））选择的患者中观察到的，因此，人们对于PD-L1状态指导治疗选择的信心如何？ “我们可以选择只关注肿瘤PD-L1 CPS≥10（HR = 0.64）的患者，他们绝对应该接受免疫检查点抑制剂。如果我们纳入其余三分之二CPS小于10的患者，则获益要少得多（HR = 0.86），尽管一些评分接近临界值的患者会错过有效的治疗。或者我们可以关注五分之一的PD-L1阴性肿瘤患者，他们显然没有受益（HR = 0.92），也不应该接受pembrolizumab。如果我们治疗任何PD-L1评分（HR = 0.73）的患者，那许多患者不会受益，因为该组包含PD-L1低和高表达的患者。” 来自PD-L1亚群的信息提示我们，为了做出明智的治疗决定，需要知道患者是否没有获益的机会（PD-L1阴性），还是有很高的获益机会（PD-L1 CPS≥10），又或者有中等的获益机会（PD-L1阳性但CPS<10）。但是，对于最后一个亚组，当前数据没有参考价值。然而，关于检查点抑制剂在中等表达肿瘤中的益处的一些提示可能从CheckMate 649研究推断出来。研究人员使用特殊软件发现，添加纳武利尤单抗对肿瘤PD-L1 CPS 1-4患者的无进展或总生存期没有显著获益。[2] 使用PD-L1作为胃癌和胃食管癌的生物标志物存在显著的缺点，主要是与空间和时间异质性相关的因素。在这些“混沌”的肿瘤中，PD-L1表达可以在肿瘤本身内发生变化;原发性和转移性肿瘤之间以及跨时间段的一致性低;对两种最常见的PD-L1检测的一致性存在疑问;并且有人担心检测结果在观察者之间的重复性。 Smyth教授强调，在胃癌中使用检查点抑制剂需要更准确的患者筛选方法。同时，临床上主要依赖于PD-L1表达的不同类别，还需要更多的个体化治疗以避免许多患者经历不必要的毒性，并随着检查点抑制剂适应症的增加而控制不断上升的医疗保健成本。交叉验证研究对于让肿瘤学家、患者、监管机构和资助者对这种生物标志物产生信心非常重要。 相关文章 参考文献 1. Rha SY, Wyrwicz LS, Yanez Weber PE, et al: Pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction cancer: Phase III KEYNOTE-859 study. ESMO Virtual Plenary. Abstract VP1-2023. Presented February 16, 2023. 2. Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al: Low programmed death-ligand 1-expressing subgroup outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors in gastric or esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 胃癌免疫治疗研究结果一致，各地区诠释却各不相同
明确可能受益的患者至关重要
PD-L1作为生物标志物的局限性
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